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给药方案效应较短程疗法为好，更能抑制HBV复制活性而使肝炎活动静止。经验指出，IFN疗程后，有的病例尽管HBe抗体阳转但末获得持久的病毒停止复制和肝炎活动静止效果。还有的病例在IFN疗程中产生了IFN抗体，但此未必影响效果。唯须注意。在疗程中如果出现2－5AS活性急剧下降，则应警惕可能已有IFN抗体产生。 美国推荐的所谓IFN标准治疗方案，IFN－α3—5MU／次·3次／w×24w，皮下注射的长程疗法多为西方所采用。效应标准为血HBeAg及HBV—DNA转阴和(或)HBe抗体转阳。HBeAg转阴率仅5％一10％，多见于HBV感染早期，即HBV基因尚未整合到宿主细胞基因中之前开始治疗的病例。据90年代在美国完成的多中心临床观察，疗程结束时的HBeAg转阴率仅为40％，HBV—DNA转阴率亦只约50％，用大剂量虽疗效稍有提高。而不能耐受的病例增多；用小剂量，如3MU／次·3次／w×16w，HBeAg和HBV—DNA阴转率均减低至30％；更小剂量，如1MU／次·3次／w×16w则与末治疗对照组相比，HBeAg阴转率无统计学上的显著差异。国外应用IFN治疗乙型慢性肝炎已积累较多经验，对于治疗方案及其效应已有基本上共同的认识，可遵循通用方案，在疗程中依个例的应答情况予以适当调整。一般密切观察治疗的前8周，血清ALT、HBeAg和HBV—DNA定量如稳定在土30％范围内，完成疗程亦难奏效；如HBeAg和HBV—DNA滴度下降，尤其是同时ALT上升，有较大可能获得疗效，应继续疗程；如16周时HBeAg和HBV—DNA滴度明显降低而尚未阴转，则宜继续治疗8周或更长时间，以便力争两者转阴。 国内最近报告一组较大样本应用rIFN－α2b治疗乙型慢性肝炎的临床随访研究，3MU／次·3次／w×l 2w，以同例数(44例)未用IFN的病型、年龄、性别、病程及ALT等方面皆有可比性者作对照。治疗前所有病例HBsAg、HBeAg和HBV—DNA均阳性。治疗组在疗程结束时、随访疗程后6个月、1年、2年和3年的HBeAg阴转率分别为50％、51.2％、55.3％、40.9％和42.9％；HBe抗体阳转率分别为25．0％、34．1％、42．1％、36．4％和42．9％；HBV—DNA阴转率分别为5．5％、51．2％、42．1％、40．9％和42．9X．均显著高于对照组(P＜0．05或P＜o．01)。经验认为，治疗前ALT＞l 00IU／L，病程＜3年，女性病例和治疗开始后有发热者的疗效较好。副反应主要有发热及肌肉关节痛。结果肯定rIFN－α－2b是一种有效的抗HBV药物。 关于治疗效果的最终判定，除疗程结束时外，还必须观察停药后1年以上或更长时期的远期效果。大多数完全效应病例随访5年疗效持续稳定，唯HBV复制被抑制并不等于彻底清除，1年内的复制再显活动的复发率约5％－10％，重复治疗效果仍好。 F、干扰素（IFN）毒副反应 1)流感样综合征：系早期和常见副反应，从首次用药即可出现发热、寒战、乏力不适、肌肉及定节酸痛、头与眼眶疼痛，以及鼻塞流涕、头晕心悸等症状，称为流感样综合征。发热反应多发生于给药后4—8h内，可持续4—12h。发热之前常有轻微寒战，热度与IFN类型、纯度、剂量、给药途径以及病人年龄、表现状态等个例因素有关，伴随症状及持续时间亦然。 IFN－α的累积剂量增加至50－120MU时可出现明显的发热，伴随症状亦重，甚至出现其它并发症状。IFN－β的发热反应多属轻微，而IFN—Y则多较重而且持续时间较长，皮下或肌肉注射的副反应较静脉或髓鞘内给药的发热反应为轻，而后者多重且可伴发暂短性低血压和晕厥。老年及一般状态较弱病例的发热反应多较重而且持续时间长，伴发症状也多。大部分接受治疗病例随着继续用药，其发热反应及伴随症状可逐渐减轻，在7－10天内消失，因不影响疗程。 2）神经系统损害：静脉或肌内注射超高剂量(＞100MU)IFN，可能发生明显的神经精神症状，如嗜睡、昏迷、精神错乱、味觉嗅觉丧失以及反应和运动变慢。反应严重病例可能出现语言障碍、脑电图改变，类似弥漫性脑病变者。IFN的中枢神经系统毒性是可逆的。一般于数日内便可消失。罕有导致去神经(denevation)性神经损害者，则继发神经源性肌萎缩。 3）血液系统反应：亦较常见，多于给药后早期发生，影响可涉及红细胞、白细胞和血小板。白细胞减少常可能发生于给药后数小时至数日内。给药第一周便可降低50％，尔后多趋稳定。一般为粒细胞先显降低，2—3日内淋巴细胞数亦开始下降，停药后或间歇5天以上，白细胞数即迅速恢复。研究认为，IFN并不抑制骨髓功能，即不影响白细胞成熟，但能可逆地阻断白细胞从骨髓的释放而使循环白细胞再分布。长期应用IFN可导致正常细胞正常色素性贫血，停药后数周乃至数月可恢复。偶见IFN直接作用所致的免疫介导的溶血性贫血和血小板减少。 4）消化系统反应：常有厌食、味觉异常、恶心呕吐、腹胀腹泻和肝脏损害，具明显剂量依赖性，多可不治自愈。肝损害主要表现肝功能异常，ALT可增加50一300IU，除婴幼儿应用大剂量可致肝细胞坏死外，无引发黄疽及肝衰者。 5）皮肤反应：长疗程给药可发生脱发现象，停药后可逐渐复常。斑丘疹可一过性地出现于躯干和四肢，偶亦见弥漫性红斑或等麻疹。 6）肾损害反应：最常见的IFN所致肾毒性反应是蛋白尿，多仅轻度，不致血浆蛋白降低，曾有偶致急性肾功衰竭和肾病综合征报道。 7）心血管系统反应：急性反应可有心动过速，血管收缩致外周性发绀和出汗，此或与发热反应有关。又可致改变心肌纤维的反应性，在心力储备受限的病例可为心力衰竭的促进因表。 8）内分泌系统反应：IFN可使11－羟皮质类固醇增加，雌激素下降，高密度脂蛋白降低及糖尿，偶可有高血钾、低血钙反应，一般均不影响疗程的连续。或因甲状腺刺激激素和IFN受体有交叉反应关系，IFN－α可导致甲状腺功能紊乱，表现为亢进或低下。 应于说明，上列毒副反应都是在大剂量作用下的个例表现，在一般情况下不至于发生严重反应。基因工程IFN的毒副反应出现率与程度均较天然品类有所降低，多数接受治疗病例在首次给药后4—8小时出现畏寒、发热和肌肉关节酸痛。以较小剂量开始可避免过强反应，也可预先给解热镇痛药缓解。厌食、恶心等消化道反应，继续治疗1—2周后多可耐受。总之，毒副反应不重，少数病人或须减量给药，须早期停药而中止疗程苔约5％。 G、干扰素治疗无效果或只有短暂效果的主要原因之一－干扰素抗体。 IFN抗体是导致IFN治疗无效应或仅有暂时效应的主要原因之一。乙型慢性肝炎病人在IFN疗程期内，IFN抗体阳性者肝功能的改善明显低于阴性者。有发现治疗后出现的IFN抗体可中和患者自身的(内源性)白细胞IFN，减弱IFN的抗病毒作用。目前检测手段不完全。 H、IFN诱发的HBV前-C／C区基因突变 （此问题有点复杂，非专业的不一定看得懂所以从简） 最近发现，在IFN－α诱导机体免疫增强的压力下，HBV前－C／C区基因有可能发生突变。研究者依PCR及定向测序法检测自然经过中与经IFN治疗后HBe血清学转变(SC)的乙型慢性肝炎各l0例，结果分析HBV株态区别为4类：野型株、前－C区突变株、前－C区突变2型株和混合上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
株。 国内有研究发现、经IFN治疗的患者突变株检出率显著高于非IFN治疗患者，认为机体的免疫压力可能是HBV前－C区基因突变的原因，而IFN治疗是否加速了此过程，尚难定论。 I、联合用药问题 为提高抗病毒效应并减轻毒副反应，联合用药的主要目的是期望发挥复数药物的叠加作用或协同作用。90年代初报道的单用IFN－α5MU／次·3次／w×16w和联合皮质激素撤除疗法的对比研究表明，两组HBeAg转阴率相近，分别为37％和36％。唯在治疗前血清ALT水平＜100IU／L的病例，联合治疗组的HBeAg转阴率明显较高，为48％(12／25例)比17％(3／18例)。这一联合疗法是先行短期皮质激素前驱治疗，即强的松依次40mg／d、30mg／d、20mg／d和l0mg／d各用1周，刺激发生“免疫反跳”，在HBV复制水平较低并出现急性发作样ALT增高期中继用IFN治疗。对其机制了解尚少，效应参差，褒贬不一，故其确切的应用价值，犹待探讨。多主张此仅适用于血清ALT低并肝脏炎症损害较轻的病例。 鉴于经验认为IFN不适用于HBV复制水平高的病例，现建议对于血清HBV—DNA高浓度者应先用拉米夫定治疗，待血清HBV—DNA浓度显著降低之后再行IFN－α治疗。 J、其他抗病毒药 1、拉米夫定 其有抑制DNA合成作用，能干扰HBV逆转录酶活性。给药100－300mg／d·12w，可使HBV-DNA及HBeAg阴转95%以上,ALT复常，但可复阳和ALT反跳，此可能与部分野型株HBV发生突变有关。与干扰素对照治疗慢性乙肝的效应表明，对于干扰素治疗失败的病人改用或联用本药可收到良好效应。特别是对于血清HBV－DNA浓度高的病人，多这张先用本药，待血清HBV－DNA明显降低后再用干扰素。 2、无环鸟苷(阿昔洛韦acyclovir；ACV) 有研究证明本药具有抗HBV作用，但停药后可反跳。与IFN或Ara—AMP联合应用，可提高疗效。有报告国产无环鸟昔的HbeAg转阴率22．7％，对照组为O；随访1年后HBeAg转阴率达72％，对照组为18％，两相比较,差异显著。可以认为，本药是一种具有高选择性、低毒、副反应少、耐受性好等优点的抗HBV药物，推荐用法用量为30—45mg／(kg．d)、持续静点3—4周，隔周或数周后可反复疗程。肾功能不全者应依肌酐清除率情况，调整剂量用法。本药的前体药物，如BWA515U等已合成，适于口服，应用方便。有报告初步证实。和IFN联用可增强抑制HBV复制效果，且耐受性较好。 K、免疫调节治疗 HBV持续感染所形成的感染慢性化，主要是病毒诱导宿主机体对其感染形成的一种持续免疫耐受状态。机体免疫应答是引起肝脏损害的主要原因．并密切关系到感染HBV的命运转归。如打破免疫耐受状态，激发机体对病毒的特异免疫反应，则有可能清除病毒，使感染所造成的损害得以恢复。免疫调节药物的应用，是针对上述机制的一种治疗途径。理想的特异性免疫疗法用药，目前仍处研制试验阶段，实用者现时仍以非特异性免疫调节药（白细胞介素—2(interleukin2)、胸腺激素与胸腺肽、转移因子、卡介苗、卡介苗多糖及分枝杆菌多糖、左旋咪唑等）为主流。 L、护肝治疗： 病毒复制被抑制并不等于病毒的清除，病毒的清除也不等于组织损害和病理改变的修复。所以．对于所以护肝治疗是必需的,另外,对防止进展至肝硬化也有好处。药物主要有三类：天然药物及制剂／复方方剂／理学疗法。 1、天然药物及制剂： 1）叶下珠：叶下珠属植物主要含有木脂素类、三帖类、黄酮类、鞣质类及生物碱等化学成分，药理研究业已证实。叶下珠在体外有灭活HBsAg的能力。 国内外均有采用不同种叶下珠属植物制剂进行临床试验的报道，有的口服苦味叶下珠全草干粉200mg，一天三次、30天后乙肝病毒携带者竟有59％(23／37例)HBsAg转阴，而对照组(口服乳糖安慰剂)仅4％(1／23例)。治疗组中，14例HBsAg阳性但HBeAg阴性者中有13例HBsAg阴转；17例 HBsAg和HBeAg俱阳性者中有5例HBsAg转阴。这些转阴病例均末出现复呈阳转，接受治疗病例也均末发生毒副反应国内各地以不同剂型试用的结果，HBsAg转阴率4％－10％。HBeAg转阴率为50％一70％。但，国内外也都有否定疗效的报告。究其原因，可能与下列因素有关： ①叶下珠属植物品种繁多，其化学成分可能各异，有效活性部分自亦不同。故当选用时必须鉴定品种； ②产区及采集季节不同，或收藏方法不同，其药性功效亦可有所差异； ③药用部分，剂型、剂量均可影响疗效。 2）香菇菌多糖： 国内应用本药注射液或口服剂治疗乙型慢性肝炎的报道较多，降酶率约85％左左。有对上海、兰州地区423例的总结，总有效率为82．3％；HBsAg转阴率17．1％，与对照组3.2％相比，有显著差异(p＜O.O01)，且有3．5％形成HBs抗体；HBeAg转阴率38．2％；治疗组的淋巴细胞转化率可能复常。药理试验及临床观察均证明，本药注射剂或口服片剂安全无毒。副作用小，接受注射剂治疗者仅不及1％可有皮疹或胸闷反应。 3）冬虫夏草：药理学研究发现，本品具有镇静、降热、耐缺氧、抗疲劳、镇痛、耐高温以及抗应激等作用。实验肝损害研究证明，有保护肝脏，改善肝功能，降酶和抑制Y—球蛋白作用。可激活单核－巨噬细胞系统功能，活化T与B淋巴细胞和NK细胞，又能诱生IFN－y而抑制病毒mRNA，阻断病毒蛋白质的翻译，从而达到抑制HBV复制。脂质体包裹虫草多糖能更高效能地发挥免疫增强效应，有报告脂质体包裹免疫增强剂后能使HBsAg的抗体增加750倍。又有证实，本品能有效地抑制胶原合成，促使胶原分解，从而抑制肝内炎症反应，保护肝细胞和降酶作用，虫草多糖脂质体的作用尤为著明。 虫草菌丝治疗乙型慢性肝炎国内报道很多，积累了些经验资料，均提示本品可作为慢性肝炎及肝硬化的一种较为有效的新药。一般无毒副作用，便于长期服用．偶有引起一过性颜面潮红、充血和头晕。 4）山豆根：由豆科植物山豆根有效成分制取，商品名肝炎灵注射液。体外抗病毒试验表明，有一定的抗RNA病毒和抗DNA病毒作用。临床应用治疗乙型慢性肝炎证明，可使部分接受治疗病例的HBeAg、DNAp和HBV－DNA阴转，提示对HBV有抑制作用。肝活检证实，对组织学改变可获不同程度的改善，如肝细胞变性、坏死、炎症浸润及淤胆均可减轻。近年有将山豆根和黄芪配伍，制成‘肝酶灵”注射液，其降酶效果迅速，HBeAg转阴率亦现提高。或与IFN等联用，亦可提高HBeAg转阴、改善症状、恢复肝功能和提高抗HBV的作用。经动物试验及临床观察表明，本药无毒副作用。 5）苦参：70年代以山豆根制备苦参碱注射液，每支10ml内含苦参碱100mg，用以治疗乙型慢性肝炎发现对改善肝功能有较好的作用，HBeAg转阴率43．1％，HBV－DNA转阴率37％。80年代一组用持参提取物(生物碱含量25mg／m1)肌注与肝炎灵、茵桅黄对照治疗乙型慢性肝炎，结果表明治疗组ALT复常率为70．6％，HBeAg近期转阴率61．8％，均与对照组有显著性差异(P＜0．05)，HBeAg阴转同ALT的恢复呈平行关系。 6）甘草甜素：上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
成药由两种（强力宁和克肤疾郎）。研究认为，本药具有如下作用：①刺激网状内皮系统功能；②增强NK细胞活性，诱生IFN—Y；②抗炎作用，机制与皮质醇相似，即抑制磷脂酶A(PL-A)活性和前列腺素形成；④抗过敏及保护膜结构，可抑制肥大细胞释放组胺等化学 介质，抑制花生四烯酸之游离而使慢反应物质A(SRS-A)生成减少。可提高细胞对化学伤害因素的抵抗力，抑制ALT、AST之释放。能加强溶酶体膜结构，减少伤害组织和细胞的各种蛋白酶的择放；③对于乙型肝炎的治疗发现，有促进HBeAg转阴作用，也有一定程度之抑制病毒活性作用。 7）猪苓多糖：其注射液400mg／d，肌注，×20d，间歇10d后反复疗程。计3疗程用以治疗乙型慢性肝炎一组279例报告降酶有效率为77.4％、HBeAg转阴率34．17％，而对照组分别为58.6％和2.78％。猪苓多糖与其它药物如病毒唑、丹参等联合疗法，多能提高疗效。“七五”期间开发的猪苓多糖合并乙肝疫苗疗法，HBeAg转阴率达60％，HBV－DNA转阴率67．5％、ALT复常率95.9％。“八五”攻关课题组总结62治验例，HBeAg、HBV－DNA转阴率分别为58．1％与45.9％，对照组分别为20％与0％。疗程后3个月复查HBeAg阴转65％，HBV－DNA阴转则升高为77．8％。说明疗程后抗病毒效果仍有持续。最近有报道猪苓多糖、乙肝疫苗对外周血单个核细胎(PBMC)免疫活性影响的研究。以阐明联合疗法在抑制HBV复制方面有较好效果的机制。结果表明，猪苓多糖体外可增强正常人PBMC中免疫细胞的杀伤活力。提高PBMC细胞膜上IL－2R的表达并促进其分泌IL－2。而乙肝疫苗无此作用，它联合猪苓多糖诱导正常人PBMC也不比猪苓多糖单独诱导出的杀伤活性高。 8）水飞蓟素：德产利肝隆(Legalon)为水飞蓟纯品，国产益肝宁为粗品。本药具保肝作用，能促进肝脏再生，主要机制为对细胞膜结构及细胞代谢由稳定作用，能对抗肝细胞坏死，减轻脂肪变性，抑制ALT升高。 9）齐墩果酸：对改善症状、体征、肝功能均有一定作用，唯对抑制HBV复制尚无明确效果。 10）葫芦素：此系由葫芦科植物甜瓜蒂提取，主要成分为葫芦素B、E、D，具明显之降酶、退黄、改善蛋白和增强机体免疫功能等作用。 本药对乙型慢性肝炎的总有效率约为70％，远期疗效约50％。 11）枸杞多糖：又名“红宝”，动物实验提示对四氯化碳引起的肝损害有保护肝细胞膜、线粒体膜、内质网和减轻肝细胞变性坏死的作用。最近一组治验报告l疗程对38例乙型慢性肝炎患者的血清HBV－DNA和HBeAg清除率均为63％，e抗体阳转率39．4％；随访一年后，上述两指标持续阴转率均为57％，e抗体阳转率增至45．7％，显著优于肝必复对照组 。用法：2粒，一天两次×3个月疗程，一般可获较满意的效果。无明显副反应。 12）丹参：丹参具有降低血清ALT活性，促进肝细胞再生，抑制胶原纤维增生，减轻间质炎症反应，降低y-球蛋白水平，稳定细胞膜、清除自由基等作用。国内应用丹参制剂(片剂或注射液)治疗乙型慢性肝炎的报告不乏其数，临床有效率50%-85％不等，主要效应为改善症状、体征及肝功能化验指标，而对HBV标记指标的影响尚欠著明，尚待严格设计的试验。 13）五味子：动物实验表明，五味子可减轻中毒性肝损害的物质代谢障碍，轻度增加肝糖原，减轻肝细胞脂肪变性以及减轻中毒致病因子对肝细胞线粒体和溶酶体的破坏。80年代以后，五味子单味药物已被复方药物所取代。有对数干例的临床资科进行综合,总有效率高低不等，唯降酶率平均高达90％，对HBV标记的影响无明确证据。目前应市成药有“护肝片”等。 14）联苯双酯：此为我国首创人工合成的五味子丙素中间产物， 动物实验表明，本品对肝损害的转氨酶升高有明显降低作用，能促使肝脏再生，加速肝脏代谢以及减少肝细胞坏死等保肝作用。国内应用联苯双酪治疗肝炎已较普遍，资料积累亦多，几宗大样本试用报告的综合疗效说明具有应用价值，转氨酶复常率为80％－85％，且其降酶速度快、幅度大。用药1周即可显示效果。2周后复常率可达80％左右。但远期效果有欠稳定，多易反跳，反跳率达42％－47％，停药后1年内的总反跳率可达62％。因此，疗程宜延长至6个月或1年。 15）马洛替酯：本药主要适用于有蛋白合成功能低下而无显著肝炎活动(ALT增升)的慢性肝病。各地应用经验，其提高血清白蛋白疗效显著，显效率约为60％一70％。常用剂量每次2片(0.1g／片)，日服3次，疗程3—6个月。副反应轻微，恶心、头晕、腹泻等多能耐受并可自愈。但有极少数接受治疗病例于服药1—2个月后，出现类似肝炎的药物性肝损害．须慎密观察。 16）还原型谷胱甘肽(TAD，GSH)：有降酶与保护肝细胞，减少和减轻肝细胞坏死以及促这肝细胞解毒作用。本药无抗HBV作用，但可作为乙型慢性肝炎保肝和改善临床症状、纠正肝功能异常的有效辅助药物。对本药过敏者禁用。 17）肌苷类药：肌苷类药包括肌苷、肌苷酸钠及异丙酯肌苷。 肌苷在体内能提高ATP水平，并可转变为多种核苷酸，参与能量代谢和蛋白质的合成，活化丙酮酸氧化酶而使低氧状态迅速恢复正常。其细胞膜透过性良好。能直接进入细胞，转变为肌苷酸，再进一步变成ATP参与代谢。可促进病损肝细胞恢复，防止脂防变，并有提高酶活性、活化肝功能、刺激产生抗体等作用。 临床应用表明，肌苷及肌苷酸钠可作为辅助治疗药物用于肝炎及肝硬化，白细胞及血小板减少、心肌损害时亦适用，在抢救肝性脑病中亦有一定作用，能改善肝病患者的症状。异丙酯肌苷免疫调节作用显著，国外应用较多。 后记：（作者：第五元素） 1、拉米会迅速将肝脏炎症降低至0及1级，这种情况，按南方医院的研究，是不适合使用干扰素的。所以，质疑干扰素+拉米的效果。 2、炎症是病人本身的情况，并非人为地产生。 3、炎症越高，按南方医院的研究，干扰素的确越有效。如果4级，大三转小三的有效率高达70-80%。 4、当然，炎症越高，注射干扰素引起的其它问题可能越多。所以，医院的处理方法是：先住院，打半个月。无事后，才回家打。 我只是针对这篇帖子的观点，提醒各位战友注意：干扰素+拉米这种昂贵的治疗方案，可能效果极差，或根本产生不了效果。所以，当然不必要“把问题说全”。 南方医院的有关医生，对上文提到的，如果DNA太高，先短期用拉米降低，然后使用干扰素这种治疗方案提出的质疑。 根据他们的多年临床研究，发现影响干扰素发挥作用的最大原因，并不是DNA的数值，而是肝穿的炎症分级。而拉米夫定在降低DNA的同时，会迅速降低肝脏的炎症，甚至使炎症分级降为1级或0级。这时候，注射干扰素便完全失去意义，因为干扰素无法找到炎症部位。 目前国内有些医院在试用拉米夫定+干扰素联合治疗。这种治疗方法，与南方医院的研究结果完全矛盾。请各位战友小心。 （整理：小山）上一页 [1] [2] [3] [4]
