预防病毒产生耐药,首先应考虑采用强效抑制病毒的药物,使病毒复制降至极低水平,从而降低病毒基因变异的几率;另一方面,应考虑采用具有“高基因屏障”的抗病毒药物,后者有3个含义,其一,药物学屏障,即药物浓度与抑制病毒所需浓度的比值是否足够高;其二,是否需要多个基因位点同时突变才能产生耐药;其三,耐药株的生存能力是否受到影响。

 

     早期恩替卡韦耐药研究显示,拉米夫定耐药株对恩替卡韦的敏感性降低8倍;病毒对恩替卡韦产生耐药需要3个基因位点同时突变,其中包括两个拉米夫定耐药突变位点,也就是说,对恩替卡韦的耐药必须建立在对拉米夫定耐药的基础上;而且拉米夫定治疗既可选出拉米夫定耐药相关位点的突变,也可选出恩替卡韦耐药相关位点的突变;恩替卡韦与阿德福韦之间无交叉耐药。

 

     恩替卡韦是强效的抗乙肝病毒药物,恩替卡韦治疗3年最新数据显示,初治患者HBV DNA达到不可测水平(<300 cp/ml)为94%;拉米夫定失效患者为40%。恩替卡韦对HBV DNA的强效抑制降低了病毒耐药突变发生的可能性。

 

     对恩替卡韦治疗48周、96周、144周或治疗结束时HBV DNA水平>300 cp/ml的患者的配对标本进行基因型分析,对出现的所有置换进行表型分析;而且对所有出现病毒学反弹( 比最低值升高≥1 log )的患者进行表型分析,包括那些没有观察到基因型变异的患者。

 

     治疗3年最新数据显示,在接受恩替卡韦初治的患者中,3例发生恩替卡韦耐药基因突变。3例患者中1例在基线入组时即存在拉米夫定耐药基因突变(LVDr,m204V + L180M),随后在接受恩替卡韦0.5 mg治疗时出现恩替卡韦耐药基因突变(ETVr,S202G),对恩替卡韦的敏感性降低273倍,并于治疗48周时发生病毒学反弹;另1例患者基线入组时未检测到LVDr+ ETVr基因突变,自100周起接受LVD+ETV治疗16周,139周时同时出现LVDr和ETVr基因突变,148周时发生病毒学反弹;第3例患者84周时同时出现LVDr和ETVr基因突变,但3年内未发生病毒学反弹。后2例因同时出现多个基因位点的变异,提示可能治疗前已存在耐药突变的可能。 3例患者均未发生生化学失败。如此低的耐药率首先归因于恩替卡韦的强效抗病毒作用,其次是恩替卡韦具有很高的耐药基因屏障。

 

     在拉米夫定失效患者中,恩替卡韦治疗48、96、144周时,因恩替卡韦耐药出现的病毒学反弹发生率分别为1%、9%和15%,共有29例患者发生恩替卡韦耐药引起的病毒学反弹,但均未发生生化学失败。对这些患者进行分析发现,所有恩替卡韦耐药相关位点的突变都是发生在拉米夫定耐药突变的患者中,其中10例患者基线时即检测出恩替卡韦耐药相关的基因突变。所有29例患者对恩替卡韦的中位敏感性较基线降低15倍,较野生株降低212倍。恩替卡韦耐药株对阿德福韦仍然敏感。此外还发现,出现恩替卡韦耐药相关位点突变的患者中(48例),只有60%发生病毒学反弹,提示恩替卡韦耐药株由于存在3个位点的突变,因此生存能力较弱。

 

     恩替卡韦治疗3年数据表明,在初治患者中,恩替卡韦具有高耐药基因屏障,在无拉米夫定耐药突变的初治患者中,尚未发现恩替卡韦耐药。在初治患者中的耐药数据强有力地支持恩替卡韦做为慢性HBV感染的一线治疗。