现已证实,慢性HBV感染是发生HCC的最重要危险因素之一。以往研究表明,与HBsAg和HBeAg均阴性者相比,HBsAg阳性者发生HCC的相对危险(OR)为9.6,HBsAg和HBeAg均阳性者发生HCC的相对危险达60.2,但关于HBV DNA血清水平与未来HCC发生危险之间前瞻性关系的资料很少。本研究分析了HBV DNA水平增加与随访12年后HCC发病率之间的关系。
研究设计
这是一项基于人群的前瞻性观察队列研究。1991至1992年间,居住于台湾7个镇区、年龄在30~65岁之间的23820名居民(11973名男性和11847名女性)被纳入研究。受试者在受过专门培训的公共卫生护士的指导下完成结构化调查表,接受健康检查并提供一份血液标本。共4155例(2445例男性和1710例女性)HBsAg阳性者由肝脏病医师进行定期健康检查和定期超声检查,规律随访至2004年6月30日。利用PCR扩增测定法(检测下限为300拷贝/ml)检测2367例(97%)男性和1484例(87%)女性患者的基线血清标本HBV DNA水平。
所有研究对象在被纳入研究时均未被诊断为HCC,我们采用多种方法(包括常规临床检查)诊断HCC,通过与台湾地区肿瘤登记处、台湾地区死亡证明系统和台湾地区健康保险局联系,确诊HCC病例。所有确诊病例均经组织病理学证实并通过至少两项影像学技术(腹部超声、血管造影或CT扫描)一致诊断为阳性病变,或通过一项影像学技术发现病变,并且甲胎蛋白升高至>400 ng/ml。
根据HBV DNA水平进行分层,依次分为未检测出(<300拷贝/ml)、<104拷贝/ml、104~105拷贝/ml、105~106拷贝/ml和≥106拷贝/ml。依据随访人年,计算HCC发病率。
结 果
在43993随访人年(PYFU)中,176例患者被新诊断为HCC(见表1)。HCC的发病率由HBV<300 拷贝/ml者的145/10万PYFU,增加至HBV DNA≥106 拷贝/ml者的1149/10万PYFU(趋势检验:P<0.0001,)。以未检测出HBV DNA组作为对照,并调整性别、年龄、吸烟和饮酒习惯、抗丙肝病毒抗体后,HCC的危险度在HBV DNA为104 拷贝/ml时开始增加。血清HBV DNA水平为104 拷贝/ml者的校正后RR为2.4(95%CI为1.3~4.5),血清HBV DNA水平≥106 拷贝/ml者的校正后RR为11.6(95%CI为6.7~19.9)。HCC累积发病率也随HBV DNA水平的增加而升高。
结 论
·血清HBV DNA水平与HCC发病率强烈相关;
·即使调整多种危险因素后,血清HBV DNA水平也是HCC发病率的强烈预测因素;
·本研究首次表明,慢性HBV感染者的HBV DNA不同水平与HCC不同危险性之间具有明确强相关;
·这些资料提示,有效降低慢性HBV感染者的HBV DNA水平,将能够减少进展为HCC的危险性;
·即使本研究没有评价低效价HBV DNA与未感染人群相比的HCC危险性,但未检测出HBV DNA组(145.2/10万PYFU)和低效价组(112.5/10万PYFU)的HCC发病率高于曾报道的台湾未感染人群HCC发病率(39.1/10万)。由此提示,即使低水平的HBV DNA也能够增加HCC的危险性。
表1 依据基线时HBV DNA水平的HCC发生例数
血清HBV DNA水平(拷贝/ml) 随访人年 样本大小 HCC例数
<300 11022.9 951 16
<104 14223.1 1222 16
104~105 7621.9 664 24
105~106 3991.3 362 38
≥106 7133.7 652 82
