面临的最重要问题就是治疗过程中耐药性的产生耐药性相关的一些问题已引起临床医生的高度关注和学术界的激烈争论目前已取得了一些共识性意见。最近美国肝病研究学会发布了年慢性乙型肝炎防治指南本文就其中有关耐药性相关的问题作一阐述。

HBV

乙肝病毒基因通常位于基因出现某种特定的突变这些突变点已通过体内外实验证实与耐药密切相关。

通过体外实验证实某变异毒株对药物的敏感性明显下降。

治疗过程中曾取得病毒学应答但继续治疗过程中较最低点反弹上升超过。

治疗过程中曾取得病毒学应答但继续治疗过程中水平上升超过或超过治疗前水平。

继续抗病毒治疗过程中水平稳定正常后又重新上升超过正常。

可将现有的药物分为三组①核苷类似物组包括拉米夫定、恩曲他滨、替比夫定、克来夫定②无环磷酸酯组包括阿德福韦和替诺福韦③环戊烯组包括恩替卡韦、等。

L-与拉米夫定有关的主要耐药变异位点为目前研究已发现与耐药有关的不同类型的突变形式包括±±其中一部分变异是作为补偿突变可增强病毒的复制活性或耐药性一部分变异会影响到随后的治疗选择。其他核苷类似物的耐药特点与拉米夫定相似主要变异位点集中于伴随有一些其他位点变异。

阿德福韦耐药变异位点集中于基因区位点和或区与拉米夫定耐药主要集中于位点不同阿德福韦耐药变异位点较为分散除了上述两个位点变异之外还发现有、、、、及等。由于阿德福韦耐药突变形式与拉米夫定不同因此阿德福韦耐药患者可应用拉米夫定或其他核苷类似物治疗拉米夫定耐药也可采用阿德福韦治疗。对拉米夫定耐药毒株有效但在同时感染和的患者中发现有对及拉米夫定同时耐药的变异株该变异点位于区和区结合位点同时出现有突变。这种联合突变株导致对药物敏感性下降倍以上。

恩替卡韦耐药的突变形式主要有两种±。

拉米夫定治疗年时耐药发生率约为治疗时间延长耐药发生率升高治疗年时耐药发生率达到。最近陆续有报告认为一些因素可作为预测变异产生的指标。例如国外研究发现治疗前超过倍正常值、阳性、水平高于以及接受过泛昔洛韦治疗的病人容易发生拉米夫定耐药。在香港进行的一项研究发现如果患者接受拉米夫定治疗个月时水平仍高于拷贝随访结束时发生变异的可能性为而治疗个月时水平低于拷贝者随访结束时发生变异的可能性仅为。

阿德福韦耐药发生率相对拉米夫定耐药要低得多阿德福韦治疗阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床试验结果显示治疗、、、、年时累积的基因型耐药发生率约为、、、和。阿德福韦治疗年时水平可以预测年时阿德福韦耐药发生的情况。这项研究发现接受阿德福韦治疗年时病人水平小于患者大于。分析阿德福韦治疗周阿德福韦耐药情况结果发现治疗年时病人水平小于者仅例发生耐药水平大于者中例病人发生阿德福韦耐药。

在核苷类药物初治患者中恩替卡韦耐药发生率较低在两项恩替卡韦的Ⅲ期临床试验中发现恩替卡韦治疗周只有病人出现病毒突发发生恩替卡韦耐药的比例小于。但在拉米夫定治疗失败患者中恩替卡韦治疗周和周时发生病毒学突发的比例分别达到和。

替比夫定耐药与变异有关在Ⅲ期临床试验中发现治疗年和年时基因型耐药发生率在阳性患者中分别为和在阴性患者中分别为和而对照组拉米夫定的耐药发生率分别为和及和。

这是预防耐药最有效的办法。对于肝脏病变轻微、取得持续应答可能性较小的病人特别是年龄小于岁的病人使用核苷类药物要十分谨慎。这样做可以提高病人依从性同时可减少由于耐药毒株产生引起毒株扩散带来的影响。

不同核苷类药物耐药发生率不同目前批准治疗乙肝的抗病毒药物中拉米夫定耐药发生率最高而恩替卡韦耐药发生率最低。联合治疗理论上可提高抗病毒治疗效果降低耐药发生率但目前为止还没有找到最佳的联合治疗方案。

初始治疗无应答定义为经过个月的抗病毒治疗病毒水平未下降。在临床用药过程中的确有少部分病人对治疗无应答这类病人继续治疗产生耐药的可能性较大因此尽早转换治疗方案是合理的选择。

个月检测水平如果出现病毒学突发应首先了解病人用药的依从性如果依从性得到确定应进一步检测基因型耐药。

建议处理方法

治疗

改用治疗

改用恩替卡韦治疗。

目前只能选择加用阿德福韦或改用恩替卡韦来治疗。需要指出的是改用恩替卡韦需加大剂量至次日。但由于患者已存在有拉米夫定耐药毒株因此恩替卡韦耐药的发生率明显增加。是一种复合药物包含有的和的该药目前只有混合感染者中治疗疗效数据在无感染者中数据较少。

建议处理方法

改用治疗

建议处理方法

?。

建议处理方法

改用

改用恩替卡韦。

随着核苷类药物的不断增多使用该类药物治疗的病人数量激增耐药、交叉耐药及多重耐药将成为重要问题我们要尽量规范乙肝抗病毒药物的使用以免重蹈细菌耐药的覆辙。