美国Colonno等报告的研究显示,接受为期2年恩替卡韦治疗的乙肝患者很少发生恩替卡韦耐药,只有2例拉米夫定耐药变异的患者发生恩替卡韦耐药。[Hepatology 2006,44(6):1656]。

    研究者对673例初次接受恩替卡韦抗病毒治疗的乙肝患者,进行病毒耐药的基因型和表型的综合监测。

    结果表明,治疗至第96周时,91%的HBeAg阳性及阴性患者HBV DNA水平降至PCR检测限以下(<300拷贝/ml)。

    13%(88例)接受拉米夫定治疗的患者1年内发生病毒反弹(PCR检测从最低点升高≥1 log),其中74%发生拉米夫定耐药。

    而接受恩替卡韦治疗96周的患者只有3%(22例)发生病毒反弹,其中3例可归因于治疗基线时已存在拉米夫定耐药病毒株,1例第48周时发生S202G置换导致恩替卡韦耐药。其他发生反弹的患者并未出现基因型耐药或丧失对恩替卡韦的敏感性。

    在第48、96周以及末次给予恩替卡韦治疗后,对PCR能够检测到HBV DNA的所有患者进行HBV基因序列分析,结果又检出7例拉米夫定耐药置换患者,其中包括1例同时出现拉米夫定和恩替卡韦耐药的患者。

    总的来说,应用恩替卡韦治疗的患者中有10例存在拉米夫定耐药(其中8例基线时检出),但经过恩替卡韦治疗后大部分(7例)实现HBV DNA阴转。未发现其他降低恩替卡韦治疗敏感性的基因置换。

    研究者认为,快速持续的抑制HBV复制,以及需要多点置换才会发生耐药,使得核苷类似物初治患者对恩替卡韦耐药具有较高的基因屏障。
   
    ■ 点评

    Colonno等研究了接受恩替卡韦治疗2年的耐药性情况,不仅对临床病毒学反弹的患者进行了HBV基因分析,而且还对所有可以检测到HBV DNA的病例进行HBV基因分析。

    总体来说,用恩替卡韦治疗2年的耐药性很低,尤其是真正由于HBV DNA聚合酶区发生基因变异所导致的恩替卡韦耐药发生率很低。

    应该说明的是,该研究中第一年末并不是所有的患者都进入了第二年的治疗观察,因此所有连续2年服用恩替卡韦患者的耐药发生率尚需进一步观察。(贾继东)