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示，ALT正常的个体对这种治疗无效，但伴ALT升高而对治疗有反应(以血清HBeAg转HBeAb判断)与Caucasians进行的一些研究所观察到的没有什么区别。然而在亚洲，对IFN治疗反应的病人中HBsAg转阴的很少。Brook等在IFN治疗效果的一篇综述中指出，其他可推测IFN反应的因素包括高肝炎活动指数(HAI)和低HBVDNA含量(表1)。后来一则台湾的报道建议HBV基因型可影响IFN治疗的反应性(B型比C性反应性大)。然而，最近的资料提示血清的自动转换在B型也较高。增加IFN疗程的效果 2个研究显示IFN治疗12个月比6个月的血清阴转率高。 二、拉米夫定治疗 拉米夫定是一个通过终止病毒合成新的DNA链而抑制DNA合成的双脱氧核苷，可喜的是它对线粒体DNA无作用。对HBsAg阳性个体12周治疗的研究显示，100mg/d与300mg/d的抗病毒作用相同。拉米夫定治疗的短期效果 三个发表的Ⅲ期临床研究纳入了1000名接受治疗的患者，第一个385例的研究在亚洲进行，一年后美国报道了所研究的143例(表2)，两个研究的疗程均为一年。另一项Ⅲ期研究将单用拉米夫定与IFN或IFN+拉米夫定(230例)治疗的结果相比较。三个试验由药物生产企业设计和赞助(接着有许多观察者开始了治疗试验)。对三个结果的判断主要采用的组织学方法，治疗后的活检取自治疗的最后一周。在单用拉米夫定的两个试验中，治疗结束时肝组织学显示炎症和纤维化程度明显减轻，纤维化程度用Knodell HAI积分判断(当与治疗前比较，Knodell坏死炎症积分≥2分则认为改善存在)。鉴于HAI纤维化积分只有4(0，1，3和4)，减少1分以上即为显效。 在亚洲的研究中，积分低的肝硬化化病人很少，HAI炎症中等积分仅占18分中的6分。100mg/d拉米夫定治疗的患者炎症改善最明显(67%)，25 mg/d拉米夫定治疗的炎症改善稍低(59%)，安慰组的最少(30%)；接受安慰剂治疗后炎症加重的有30%，而接受25 mg/d或100mg/d拉米夫定治疗的患者炎症加重的分别是10%和7%。只有100mg/d拉米夫定治疗的患者肝纤维化程度明显改善。 接受拉米夫定治疗的患者几乎都出现了血清HBVDNA含量的下降，这与HBeAg到HbeAb的血清转换有关。25 mg/d拉米夫定治疗时有13%的患者血清转换，100mg/d拉米夫定治疗时16%的患者血清转换，而安慰剂组的自动转换只出现在4%的患者中(p=0.02)。治疗结束时，100mg/d拉米夫定治疗组有96%的病人至少有一次血清中检测不到HBVDNA，而25 mg/d组为73%，安慰剂组为23%。这次研究中有70%的病人ALT水平比正常增高，就是说1/3的病人可能是处在免疫耐受阶段。 在北美，所有纳入研究的病人均有异常的ALT，而HBeAg血清转换率是相似的(17%)(表2)。在亚洲的研究中，没有病人HBsAg阴转，而北美的研究显示，52周结束时2%的患者HBsAg阴转。拉米夫定长期治疗的效果 在亚洲，将接受拉米夫定(100或25mg)或安慰剂治疗一年的病人纳入下一年的研究中。100mg/d拉米夫定治疗52周和104周时血清转换率从17%增加到27%。随机接受25mg/d拉米夫定治疗2年的患者血清转换率由52周的18%增加到104周的25%，安慰剂组没有进行第2年的研究，所以1年后的血清自动转换率还不知道。HbeAg持续阳性的患者接受拉米夫定延长治疗 至今，只有1篇用拉米夫定连续治疗3年的研究发表，是由Leung等报道的，在3年中血清转换率持续增加到40%，在没有病毒基因型耐受的患者，同期出现了持续的肝脏组织学的改善。但在出现耐药突变的病人中，许多未出现持续的组织学的改善。对拉米夫定治疗反应的征象 除HBVDNA水平不作为拉米夫定作用的重要指征外， HBeAg阳性慢乙肝病人对拉米夫定(表3)敏感的治疗前指征与IFN是相似的， Chien等清楚的显示ALT是拉米夫定治疗有效的重要指征，而且ALT升高也是HBeAg血清自动转换的预指征。拉米夫定敏感的病毒动态研究显示了一系列反应，可能存在其它的影响拉米夫定反应性的因素，(如药物代谢酶的多态性)拉米夫定耐药 单用拉米夫定治疗HIV时，拉米夫定耐药出现较早。HIV的 酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(YMDD)基序突变导致耐药。HBV多聚酶基因也存在同样的基序，乙型肝炎患者开始拉米夫定治疗2-6月之间存在相似氨基酸的置换，这些置换绝大部分是密码子204(550或552)的蛋氨酸由异亮氨酸或缬氨酸所替代，也有伴随的突变出现在氨基酸180(526-528)的一个亮氨酸被蛋氨酸所替代。至少在早期和有免疫性力的个体，这些突变株的复制能力比野生型病毒低。随着疗程的进行，耐药出现的可能不断增加，拉米夫定治疗一年后，14%-32%的患者具有基因型的耐药突变，每年随拉米夫定治疗的延长而增加。危险因素：拉米夫定耐药 拉米夫定耐药最可能出现在高滴度HBVDNA和/或高水平ALT、HAI高积分、高体重指数(BMI)的病人(表4)。现在，拉米夫定选择性耐药突变是否与HBsAg基因型普遍相关还不清楚。早在服拉米夫定后49天就可检测到耐药，但耐药的临床证据，即血清ALT升高，在6个月内不会出现。拉米夫定耐药引起肝炎加重与HBV复制增加密切相关的程度要大于HBV突变引起的B细胞和/或HLA限制性T细胞抗原决定族结构改变。 耐药的结果 对于发生耐药的患者，血清转换和肝组织学改善是可能的。短期随访证明，拉米夫定耐药突变不会引起大的不良反应，尤其在有免疫力的轻症病人。但在免疫低下病人(HIV感染)和伴肝纤硬化的有免疫力的病人，有报道出现肝脏失代偿，甚至死亡的。出现拉米夫定耐药可采取的措施 1. 除了HBVDNA阳转，若血清ALT水平正常，继续单用拉米夫定。 2.停用拉米夫定 因病人出现耐药而停用拉米夫定治疗，病毒复制将返回野生型的状态.这种停药是相关的医药公司不鼓励的。但2个报道显示，因ALT和HBVDNA滴度再次上升而停药是安全的。 3.加另一种药物以有效地抵抗耐药突变 如果因拉米夫定耐药引起ALT和HBVDNA滴度再次上升，停用拉米夫定而加用其他抗病毒剂，尤其是有肝硬化的病人采取这种治疗可能是最安全的。现在还没有1个上市的替代药物，但有几种药是有效的，如阿德福韦(最近获得FDA批准)的整体实验显示在肝移植后使用是很有效的。1个正在进行的研究初步显示单用阿德福韦与阿德福韦+拉米夫定一样有效。拉米夫定耐药的其他潜在后果 多聚酶基因与乙肝表面抗原基因重叠，那么多聚酶基因突变，可能潜在地影响HbsAg蛋白结构。HbsAg蛋白结构的改变可潜在地引起抗HBS的结合减少，导致预防注射获得的免疫不再对拉米夫定耐药突变株的感染提供保护。要确定是否理论上存在这种危险，监控是必要的。 当拉米夫定耐药突变存在时间较长时，为了克服宿主建立对初始变异免疫反应的能力，病毒可能再次出现突变。二次突变的产生可以解释有时长期拉米夫定治疗所出现的肝炎的加重。1个在氨基酸181位(529)的突变，就是说不在YMDD基序，已被提出。体外实验显示，在拉米上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
夫定存在下，这种A181T突变体的复制能力增强，这种突变也可损害HBsAg的分泌。因此，忽视耐药突变存在可能是不明智的，如果可能，应给予额外的抗病毒治疗以降低病毒含量，阻止强复制力病毒的进一步突变。已有报道，在无免疫抑制的情况下，拉米夫定耐药的病人出现亚大块肝坏死。 三、其他核苷类药物 许多药物或在等FDA批准(阿德福韦)上市，或在Ⅲ期评估中(entecavir,clevudine,emtricitabine)，其他药物(如L-dT和 I-dC)，也将很快进入Ⅲ期评估。阿德福韦 阿德福韦是体内体外均有抗野生型及拉米夫定和泛昔洛韦耐药性HBV的核苷类药物。2002年11月被FDA批准。1个包括515位HBeAg阳性肝炎病人1年的随机、对照研究显示，在接受10 mg/d治疗的患者血清HbeAg阴转率(12%)明显比安慰剂组(6%)高，p<0.05。在随机给予(10或30 mg/d)治疗的患者中ALT下降到正常范围的的分别是48%和55%(而对照组为16%)。接受10 mg/d治疗的患者中21%的病人与接受30 mg/d治疗的患者中有39%的病人血清HBVDNA水平降止400copies/ml以下，接受安慰剂的病人没有这种效果。然而因出现了不良作用而需减量的病人，30 mg/d组是25%，10 mg/d组是3%，安慰剂组是1%。阿德福韦的主要不良作用是一种伴有磷酸盐尿和蛋白尿的Fanconi样综合征，这种毒性是可逆的和剂量依赖性的。因此阿德福韦的推荐剂量是10 mg/d。10 mg/d治疗1年后，患者的肝活检显示肝脏炎症坏死和纤维化积分均明显改善。此外，与安慰剂相比，接受阿德福韦治疗的病人，肝组织病变加重的较少，所有活检的采取都是在病人接受治疗时进行的。 阿德福韦的主要优点是无耐药性，对拉米夫定耐药突变株也有作用。肝功的迅速变坏与耐药普遍相关，阿德福韦对拉米夫定耐药病毒的作用在肝移植病人的应用中得到了很好的证明。伴拉米夫定耐药而有免疫力的病人应用阿德福韦的实验正在进行，早期资料显示，在这种情况下，单用阿德福韦治疗与拉米夫定+阿德福韦治疗是一样有效的。四、联合治疗IFN+拉米夫定 在一项实验中，将单用拉米夫定(52周)的结果与IFN-α(10MU，3次/W)和IFN-α+拉米夫定预先治疗8W的结果比较16周，在3个治疗组HBeAg的转换率没有明显不同。用拉米夫定治疗的HBeAg阴转率是18%，拉米夫定+IFN治疗的是29%，IFN-α治疗的是19%，在拉米夫定+IFN组未出现耐药，(疗程是24周)，而用拉米夫定治疗1年的患者中31%出现YMDD突变。 遗憾的是，这个研究存在许多缺陷，统计分析显示，在第52周，那些随机给予拉米夫定+IFN治疗的患者中HBeAg的转换率是36%，单用IFN或拉米夫定治疗的患者中HBeAg的转换率分别是22%和19%(p=0.02)。 后来，许多IFN+拉米夫定治疗的研究也证明联合用药比单独用药更有效。Barbaro等报道，随机给予150位病人IFN-α2b 9MU，3次/W+拉米夫定100mg/d，共24周；或拉米夫定组10 0mg/d，单用52周。治疗结束后随访48周，联合用药组HBeAg阴转率是35%，单独用药组是19%。联合用药在24周，单独用药在52周进行第2次肝活检。治疗结束时，联合用药组有46%的病人肝脏炎症得到改善(HAI积分下降≥2分)，而单独用药组肝脏炎症改善的病人是27%。纤维化改善的病人在联合用药组有42%，单独用药组是24%。 Sefarti等将拉米夫定和IFN序贯应用，先用拉米夫定100mg/d；20周后用IFN-α2b 5MU 、3次/W+拉米夫定，4周；接着再用IFN-α2b 24周。他们用这种疗法观察了314例病人，有5人HBeAg转换，3人HBsAg消失，8人治疗后6个月HBVDNA转阴，这些均支持HBeAg阳性乙肝病人中，两种药物的治疗比单用治疗更合适，然而这些结果需要大样本研究的进一步证实。强的松激发 在开始拉米夫定治疗前存在强的松激发效应，与IFN治疗前激发的益处相同，接下来抗病毒治疗的增效作用存在。这是在30个病人中进行的开拓性研究，在这些病人中，治疗前ALT水平较低(升高5倍，而这20例中12例继续服拉米夫定出现血清转换，与Perrillo等的报告相反，在类固醇撤除后没有人发生肝脏失代偿。这些资料是很有意义的，故在决定应用强的松前应予以论证。五、抗病毒治疗反应的持续性HBeAg血清转换 2/3的病人HBeAg到HBeAb的自然转换与持续的肝脏炎症减轻有关，自然转换随时可出现。最近的随访资料显示，1-18年中自然转换是4.2%，免疫抑制治疗可诱导自然转换。 抗病毒治疗可促进HBeAg血清转换，但这种转换的稳定性是短暂的(6个月)；IFN-α治疗后，通过相似的随访时间(6个月)，转换率在10-24%之间。支持拉米夫定诱导性血清转换稳定性的资料很不同，有报道高达50%的阳转率，可能与血清转换前后治疗周期短有关。最近没有关于HBeAg消失和/或血清转换后拉米夫定治疗将持续多久的推荐，这些资料强调了监控所有乙肝病人随访过程的重要性，所有患者都须在诊断后就明白这种需要。组织学反应 IFN治疗长期效果的研究显示，只有HBeAg长期消失病人的肝纤维化进程被阻止，肝病的复发可能是由于野生型病毒的阳转(自然的或受免疫抑制诱导的核心基因的前核心区或核心增强子区的突变)，或一些乙肝不关因素所致。是否在IFN或拉米夫定治疗的 HBeAg阳性肝炎病人中核心增强子和/或前核心区域突变出现更频繁还不清楚。前述这些情况可能削弱早期治疗获得的组织学改善。 拉米夫定治疗的试验均提示，即使HBeAg血清转换不存在，抗病毒治疗与明显的炎症和肝纤维化程度减轻有关。然而在停用拉米夫定后这些组织学的改善能否持续还不得而知，这很可能依赖于是否病毒的抑制可持续。 六、治疗决策 现在的抗病毒治疗可以不同的效率抑制乙肝病毒的复制。治疗的引入直接(IFN)或间接地激活宿主对病毒的免疫反应，使病毒的含量下降(拉米夫定)。有效的治疗与肝生化学和组织学的改善有关，尤其是HBeAg消失伴或不伴血清转换时。但现在的疗法相对效率较低，这与药物明显的副作用和/或病毒耐药的出现相关。因此，只对肝病进展明显的病人给予抗病毒治疗是重要的，成功的可能性可从以下预见： 1. ALT的水平。ALT正常或接近正常的HBeAg阳性患者对IFN或拉米夫定治疗是不反应的，这些病人多处在疾病的免疫耐受阶段；少数可能在自动血清转换的转折点(血清HBVDNA含量将决定那种情况是可能的，在前者，HBVDNA含量很高，后者相对较低)，ALT越高，抗病毒治疗时血清转换的可能性越大(他们自动转换的可能性也越大)。这样，在启动治疗之前，至少应监控病人3个月，用以评价是否血清自动转换的过程将出现。在一项研究中，37% 的HBeAg阳性慢乙肝患者在纳入治疗试验前接受了3个月的观察，观察到了血清的自动转换。 2. 高HBVDNA滴度普遍地(不总是)预示对IFN治疗反应较差，虽然它是耐药产生的征象，但不是拉米夫定治疗必须的。引入治疗后HBVDNA的下降率可能对判断上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
以后的血清转换是有帮助的。 3. 高HAI积分。治疗可阻止或减缓纤维化进展，这样，当ALT不高，如果肝活检提示严重的病变，抗病毒治疗是较合适的。选择那种治疗 IFN和拉米夫定治疗既有优势又有缺陷，治疗的选择应个体化，由病人和医生共同决定。调控治疗 乙肝患者在开始抗病毒治疗前，都须检查是否合并HIV感染。ALT的升高常先于血清转换(多数是在用IFN的个体)。应用拉米夫定治疗的患者，ALT升高提示是不依从或拉米夫定耐药(只出现在持续治疗6个月后)。 开始拉米夫定治疗2-4周后HBVDNA普遍测不出，HBeAg阳性肝炎IFN治疗时这种情况出现的更慢。HBVDNA检测是昂贵的，除临床试验或须证明ALT升高与乙肝活动相关的情况外，如果为了证明另一种肝损伤(如合并另一种病毒感染、药物相关肝损伤或脂肪肝)而检测HBVDNA是没有必要的。若治疗期间，HBVDNA再次上升，可能是由于不依从或耐药的出现所致。现在检测耐药的实验室很少。 全血计数和甲状腺功能在接受IFN治疗的患者应监控。HBeAg和HBeAb检测应在预先确定的疗程末重复，IFN的是 12个月，拉米夫定是一年。用IFN治疗，HBeAg的消失和血清转换可能在停药时或停药后的3-6个月出现，拉米夫定治疗的血清转换为治疗期间HBeAg消失出现的时。总的来讲，，建议HBeAg持续阳性的患者采用持续治疗，尤其是无拉米夫定耐药出现的。七、总结 HBeAg阳性肝炎有效和安全的治疗需乙肝自然史的详细资料，疾病病毒学的清晰易懂，病人认识到他们具有仔细的和及时监控慢性病的能力，没有这些先决条件，就开始本文描述的治疗是不明智的。上一页 [1] [2] [3] [4]
