研发进展：注册前

    研发公司：瑞士Novartis公司

    作用机理：DNA指导的DNA聚合酶抑制剂

    适应症：乙型肝炎

 

    简介：

    Telbivudine是一种L-核苷类似物，由Idenix(现Novartis)开发，用于治疗乙型肝炎病毒感染。

    对16位健康志愿者进行了I期临床研究，分别接受telbivudine每日200mg7天，随后telbivudine每日200mg和拉米夫定每日100mg联合用药7天；或者拉米夫定每日100mg7天，随后拉米夫定每日100mg和telbivudine每日200mg联合用药7天。telbivudine与拉米夫定之间没有明显的相互作用，联合用药安全，并能很好耐受。

    16位健康志愿者进行的第二个I期临床研究，分别接受telbivudine每日600mg14天，同时服用阿德福韦酯每日10mg7天；或者接受阿德福韦酯每日10mg/day7天，随后阿德福韦酯每日10mg与telbivudine每日600mg联合用药7天。联合用药没有明显的药代动力学相互作用，安全并能很好耐受。在为期4周的剂量爬坡I期临床研究中，telbivudine呈两期迅速清除病毒，第二期的病毒量下降是剂量依赖性的。

    对104名分别来自加拿大、法国、香港、新加坡和美国的104名患者进行了II期临床研究，比较拉米夫定和拉米夫定联合telbivudine。

    在第一年中，每日口服telbivudine600mg，使乙型肝炎病毒（HBV）载量下降6log。telbivudine组86%的患者谷丙转氨酶（ALT）水平恢复正常，拉米夫定组为63%。在血清中检测不到病毒的患者比例为，600mgtelbivudine组61%，联合用telbivudine400-600mg和拉米夫定100mg组为49%，单用拉米夫定100mg组为32%。在第二年中，telbivudine组71%的患者血清中检测不到HBVDNA水平，拉米夫定组为32%。血清ALT水平正常，Hbe抗原血清转化，和治疗失败率在两组中的比例分别为，telbivudine组81,38和4.5%,拉米夫定组47,22和21%。24周后Telbivudine组将近70%的患者血清中HBVDNA水平<1000copies/ml，拉米夫定组为33%。Telbivudine没有安全性问题。在随机、安慰剂对照，剂量上升的II期临床研究中，telbivudine400mg用28天，使病毒减少了8000倍，HBVDNA水平从基线减少了3.6log。

    在20个国家对1367名慢性乙肝患者进行了III期临床研究，比较telbivudine600mg和拉米夫定100mg，HBe阳性和阴性患者的治疗反应率分别为，telbivudine组75和75%，拉米夫定组67和77%。该治疗反应是指病毒抑制（血清HBVDNA<100000copies/ml）并且肝功能改善（ALT水平正常），或病毒抑制并且HBe抗原转阴。第一年HBe阳性和阴性患者中HBVDNA减少分别为，telbivudine组-6.5log和-5.2log，拉米夫定组-5.5log和-4.4log；HBe阳性和阴性患者中HBVDNA清除率分别为，telbivudine组60和80%，拉米夫定组40and71%。在第一个24周，大多数telbivudine治疗病人HBVPCR阴性，在一年时95%的病人保持阴性。与拉米夫定比较，Telbivudine引起的病毒抵抗和治疗失败少，ALT上升更少。HBe阳性和阴性患者中肝组织学改善率分别为，telbividune组65和67%，拉米夫定组56和66%。在中国对332名慢性乙肝患者进行了随机、双盲、双对照III期临床研究，290名为HBe抗原阳性患者，telbivudine组HBVDNA减少6.22log，拉米夫定组减少5.4log。70%的telbivudine组患者检测不到病毒，拉米夫夫定组为43%。治疗反应率telbivudine组87%，拉米夫定组64%。telbivudine组和拉米夫定组比较，ALT正常的比例分别为89%和76%，HBe抗原转阴分别为31%和20%，HBe阳性患者血清转化率分别为25%和18%，药物抵抗率分别为4.5%和10%。Telbivudine安全性好，副反应发生率低，鼻咽炎、上呼吸道感染、疲劳是最常见的副反应。